Todos los pueblos que comprenden el área de la Sierra Espuña han sostenido una ocupación humana similar a lo largo del tiempo, desde las culturas más antiguas hasta la actualidad.

Los primeros vestigios de la presencia humana se hallan en la Cueva de Antón, en la cola del embalse de la Cierva, que se remontan al Paleolítico (unos 40.000 años a.C.) En Sierra Espuña aún se siguen descubriendo en las rocas numerosos abrigos prehistóricos, como el cercano a la rambla del Algarrobo, con una antigüedad aproximada de 20.000 años.

En Mula, en el «Hondo de Cajitán», a la orilla de un pequeño lago desecado, aparecieron restos cerámicos a base de matrices y punzones que han evidenciado ser uno de los lugares habitados por la escasa población regional del Neolítico, allá por el 5.000 a.C.

Otros importantes testimonios están datados en el Periodo Eneolítico y corresponden al asentamiento del Cabezo Salaoso y Cerro del Castillo de Alhama, así como las representaciones pictóricas en paredes de covachas en los montes de Yéchar, «Cerro Cortado» y en «El Milano».

En la Edad del Bronce, los poblados se emplazan en cerros fortificados y aparece algún asentamiento en zonas de llanura. La distribución de los yacimientos pone de manifiesto que las mayores aglomeraciones aparecen en el municipio de Totana –donde destaca el Yacimiento de la Bastida–, comunicando el valle del Guadalentín con la costa.

Perfectamente acondicionado para ser visitado se encuentra el yacimiento del cabezo de la Fuente del Murtal, datado en la transición hacia la Edad de Hierro, que se encuentra situado en un cerro respetado por la presa de Algeciras, en el término de Alhama.

De la cultura Argárica, Mula es una las zonas murcianas que posee más yacimientos, como son «El Cabezo de los Tesoros», en las faldas de la Sierra de Pedro Ponce, o «El Cabezo de la Plata», junto a La Puebla de Mula. Destaca por su importancia «La Almoloya», un cerro testigo situado en el término de Pliego si bien el más importante de estos yacimientos es el de la Bastida de Totana.

Del mundo ibérico se conocen varios poblados con una interesante representación cerámica. Un ejemplo de la cultura ibérica es el famoso Kalathos, vaso en forma de sombrero de copa cuyo original se halla depositado en el Museo Arqueológico Nacional y se exhibe copia en el Museo de Historia de Alhama. En Totana, de esta época, destaca el poblamiento de Las Cabezuelas. Es conocida, a nivel nacional, la colección arqueológica extraída de la necrópolis ibérica de «El Cigarralejo» (siglos IV-II a.C.), ubicada en Mula. Se han exhumado más de 500 tumbas, que permiten conocer mejor los ritos funerarios de la cultura que dio nombre a nuestra Península.

Durante la etapa romana se vive una efervescencia económica. Campos y dehesas se llenan de explotaciones agropecuarias (villae), que producen cereales y el fino aceite de Hispania. De todas ellas, destacan la de «Villaricos», en Mula, con una gran prensa oleícola y termas, aljibe y mosaicos; y la de «Caputa», con otro complejo termal abastecido de agua por un embalse. El centro de la vida de los romanos será sin embargo la ciudad de La Almagra, situada junto a Los Baños de Mula.

De la época Hispano-Musulmana son vitales los espacios fortificados, construidos alrededor de los castillos. De carácter militar y político, el castillo, además de su función defensiva, servía de hábitat permanente y de refugio de la población cercana. De singular importancia son las fortalezas de Aledo y el castillo de Alhama. Otros testimonios del período islámico son el poblado fortificado de Pliego conocido como «Castillo de las Paleras». Por encima del Castillo de las Paleras se alzó la verdadera fortaleza, con la misión de vigilar el estratégico camino entre el curso medio del Segura y los campos de Lorca. Los siglos XVII y XVIII, suponen una etapa renovadora y expansiva en la región y dejaron en las ciudades de Espuña un excelente trazado urbano, espaciosas calles, amplias plazas y espléndidas casonas solariegas.